2020年2月13日，5848vip威尼斯电子游戏附属同济医院梁爱斌课题组与上海交通大学5848vip威尼斯电子游戏附属瑞金医院胡炯课题组合作在Blood上发表题为“FLT3 inhibition upregulates HDAC8 via FOXO to inactivate p53 and promote maintenance of FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia”的文章，发现了HDAC8维持FLT3-ITD+ AML白血病干细胞稳定性和抵抗FLT3抑制剂的分子机制，以及靶向HDAC8治疗FLT3-ITD+ AML的潜在新策略。

我国急性髓系白血病（AML）的发生率约为 2.3/10 万人，其中 FLT3 内部串联重复突变（FLT3-ITD）出现于约 25%的 AML 患者，引起 AML 预后不良：导致 AML 复发风险增加（复发率达 80%，不含 FLT3-ITD 突变 AML 患者的复发率约为 30%）和总体生存率更低（5 年总生存率约为 25%，不含 FLT3-ITD 突变 AML 患者 的 5 年总生存率约为 45%）1。

因此，FLT3-ITD+ AML 的治疗是血液肿瘤领域的热点问题。梁爱斌团队的这项研究为 FLT3-ITD+ AML 患者的治疗带来了新的曙光，有望成为这一类型 AML 治疗的新方案。

目前针对FLT3-ITD已有数种酪氨酸激酶抑制剂，如Midostaurin、Gilteritinib、Quizartinib等2。这些抑制剂在临床实践中展现出良好的治疗反应，并在一定程度上改善了AML患者的预后。

但是FLT3抑制剂的耐药性，却是导致其临床效果不佳的原因，尤其是作为单一疗法使用时，疾病很快复发。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）可从蛋白质上赖氨酸残基的ε-氨基脱去乙酰基团，其底物包括组蛋白和非组蛋白。

在多种类型肿瘤，尤其是白血病中，存在HDACs异常表达或被致癌蛋白异常招募的现象3。HDACs异常引起基因异常转录及蛋白功能紊乱，调控白血病干细胞的干性维持，从而抵抗多种治疗手段。

2017年梁爱斌课题组与胡炯课题组合作在Leukemia杂志上报道化疗药物能引起AML细胞中HDAC3表达上调4。上调的HDAC3能去乙酰化AKT并促进后者活化，进而增强AML细胞的DNA损伤修复能力，维持AML基因组的稳定，引起对化疗抵抗。

靶向抑制HDAC3能增加化疗药物对AML的杀伤，逆转AML细胞化疗耐药。由于临床上针对FLT3-ITD+ AML常采用化疗和FLT3抑制剂联合疗法，而HDACs在FLT3抑制剂耐药中所起作用尚不清楚。

基于此，梁爱斌课题组和胡炯课题组再度合作，于2020年4月23日在Blood杂志正式发表题为FLT3 inhibition upregulates HDAC8 via FOXO to inactivate p53 and promote maintenance of FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia的文章，发现了HDAC8维持FLT3-ITD+ AML白血病干细胞稳定性和抵抗FLT3抑制剂的分子机制，以及靶向HDAC8治疗FLT3-ITD+ AML的潜在新策略。


通过利用两种含有FLT3-ITD突变的AML细胞株以及病人原代AML细胞，研究团队发现抑制FLT3可导致HDAC8上调。之前已经有多项研究证明HDAC8的异常表达与多种肿瘤的不良预后相关。

靶向抑制HDAC8结合FLT3抑制剂治疗可增加FLT3-ITD+ AML的死亡，并延长移植了FLT3-ITD+ AML细胞系的NOD-SCID小鼠的生存期。对用HDAC8特异性抑制剂处理的FLT3-ITD+ AML细胞进行基因表达分析显示p53信号通路显著上调。相反，敲低p53能阻止HDAC8和/或FLT3抑制剂所诱导的FLT3-ITD+ AML细胞凋亡。研究人员进一步证实HDAC8表达增加是由于转录增强所致，转录因子FOXO1/3在上调HDAC8和促进对FLT3抑制剂抵抗中起着关键作用。

最后，研究人员建立了FLT3-ITD+ AML PDX模型，并利用PDX模型证实HDAC8和FLT3抑制剂联合治疗具有更显著的疗效，二次移植实验更是证明抑制HDAC8可以靶向白血病干细胞，降低白血病起始能力。此外，研究人员还证明在KIT突变的AML中，同时靶向HDAC8和KIT也可能具有优异的疗效。

综上所述，该研究提出了上调HDAC8对酪氨酸激酶抑制剂耐药的新机制。FLT3抑制后可通过FOXO1/3引起HDAC8转录增加，进而抑制AML细胞中p53的活性，从而在酪氨酸激酶抑制剂治疗后促进白血病维持和耐药性。本研究为酪氨酸激酶突变的肿瘤治疗提供了新策略。也为临床上联合应用FLT3抑制剂和HDAC抑制剂治疗FLT3-ITD+ AML提供了实验依据。目前相关的临床试验正在计划开展中。


Blood杂志非常重视该文章的发表，特别邀请Daniela S. Krause教授在同期发表对本研究的评述。

Daniela S. Krause教授认为，该文章发现了FOXO1/3-HDAC8-p53介导的信号通路在FLT3-ITD+ AML白血病干细胞稳定性和FLT3抑制剂耐药的作用机制。


5848vip威尼斯电子游戏附属同济医院博士研究生龙俊为本文的第一作者，上海交通大学5848vip威尼斯电子游戏附属瑞金医院硕士研究生贾明愿、方玮玥和陈欣洁医生为本文的共同第一作者。

参考文献：
1.Short NJ, Rytting ME, Cortes JE. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2018;392(10147):593-606.
2.Daver N, Kantarjian H. FLT3 inhibition in acute myeloid leukaemia. Lancet Oncol. 2017;18(8):988-989.
3.West AC, Johnstone RW. New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. J Clin Invest. 2014;124(1):30-39.
4.Long J, Fang WY, Chang L, et al. Targeting HDAC3, a new partner protein of AKT in the reversal of chemoresistance in acute myeloid leukemia via DNA damage response. Leukemia. 2017;31(12):2761-2770.